研究テーマ

研究課題名(課題番号) 血液凝固異常症等に関する研究(20FC1024)
研究代表者 森下 英理子
研究事業予定期間 令和2年4月1日から令和3年3月31日まで3年計画

研究組織情報

研究者名 分担する研究項目
森下 英理子 研究総括(全疾患)
関連学会/行政との連絡、調整
冨山 佳昭 ITP研究の総括
ITP診断基準改訂
村田 満 ITPの疫学調査、診断法の改良と診断基準の評価
桑名 正隆 ITP診断基準の改訂および新規検査法の保険収載
島田 直樹 臨床調査個人票の解析,統計解析コンサルト
松本 雅則 TTPガイドライン改訂, aHUSガイドライン改訂
宮川 義隆 血栓性血小板減少性紫斑病のガイドライン改訂、疫学調査
小亀 浩市 TTP/aHUSの遺伝子解析
丸山 彰一 aHUS研究の総括
横山 健次 全国調査、診療ガイドラインの策定
大賀 正一 特発性血栓症(小児領域)診療ガイドの策定
松下 正 先天性血栓性素因の分子病態解析
根木 玲子 周産期領域の遺伝性血栓性素因のガイドラインの作成

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研究目的

(1)ITP

学調査と治療実態の把握、治療ガイドラインの策定、病態解析と診断法の開発を目的としている。研究班の実績として、成人ITP治療の参照ガイド2012年版、妊娠合併ITP診療の参照ガイド、を公表した。これら実績を基盤としてITP診療のさらなる向上を図るものである。
2019年度:改訂治療ガイドの公表、個人票解析による実態の把握とその公表。新規診断法の検証とその保険収載に向けた臨床試験の準備


(2)TTP

日本国内のTTP症例の病態解析を行い、日本独自のTTPの診断と治療ガイドラインを作成することを目的とする。昨年度我々は「TTP診療ガイド2017」を作成したが、本年度ADAMTS13検査の保険収載、血漿交換の回数制限撤廃などの目標を達成した。また、海外で有効性が証明されている薬剤が日本では保険適用になっておらず、日本人のデータを収集し適用拡大を目指す。その上で次年度末までにガイドラインの改訂を行う。


(3)aHUS

本邦aHUS患者の臨床的・遺伝的背景を明らかにし、本邦の実情に即した診断ガイドラインの作成を通して、aHUS診療の向上を図ることを目的とする。平成29年度までに本邦aHUS患者の診断解析システムの構築、患者コホートの樹立をなし得、平成30年に118名の患者について臨床的特徴と遺伝子背景との相関や治療実態等の結果報告を行った。上記の活動から得られた知見をもとに、本年度は診療ガイドラインの作成を目的として活動を行う。


(4)先天性血栓性素因(特発性血栓症)

本研究班では、特発性血栓症の誘因となる先天性血栓性素因の病態解析と診断法の開発、全国実態調査による疫学・治療実態の把握、小児期から成人期発症患者全てを対象とする包括的診療ガイドラインの作成を目的としており、特発性血栓症の予防を期待すると共に、重症型遺伝性血栓性素因患者の予後改善を図る。これまでに、日本人VTEの発症エビデンスを調査し、遺伝性血栓性素因の診断基準を作成した。


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流れ図


ITPグループのロードマップ

TTPグループのロードマップ

aHUSグループのロードマップ

特発性血栓症グループのロードマップ


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期待される成果

(1)ITP

本研究ではITP臨床調査個人票を解析し、ITP診療の実態に関して極めて貴重な情報を提供することが可能である。また、本研究班で作成したITP治療の参照ガイドはITPの治療目標ならびにリツキシマブなどの新規薬剤の適正使用に関して大きな影響力を発揮しうる。これらの成果は本疾患の行政の施策へも直接影響を与えうると考えられる。


(2)TTP

集積した患者の病態解析を行うことで、本邦における先天性TTP、ADAMTS13活性著減後天性TTPの症例数が明らかになる。また、治験等に積極的に関与することで、現在保険適用になっていない検査や薬剤のTTPに対する適応が取得できる。最終的には日本人の実態に合致した診療ガイドを作成することが可能となる。


(3)aHUS

本邦最大のaHUS患者コホートを有することから、集積症例の解析を通して、本邦独自の臨床的・遺伝的背景を明らかにすること、さらにはaHUSの治療薬である抗補体薬の治療実態、有効性を探ることができる。これらの知見をもとに、本邦の実情に即した診療ガイドラインの策定、適切な診断・治療の実施が期待される。


(4)先天性血栓性素因(特発性血栓症)

本研究では、集積した病態の解析、全国調査、臨床調査個人票の解析により、本邦における先天性血栓性素因の症例数、血栓発症頻度、血栓発症の危険因子などが明らかとなり、貴重な情報を提供することが可能である。さらに、診断基準の普及ならびに診療ガイドの作成は、効果的なVTEの発症予防策として患者QOLの改善が期待できる。


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研究計画・方法

(1)ITP

(A)全国のITP臨床調査個人票の解析と、その治療実態に関する情報の解析(羽藤高明)ITPの治療内容、合併症を経年的に把握する。さらに新規薬剤であるTPO受容体作動薬の使用状況も解析する。(B)(冨山佳昭、柏木浩和)成人ITP治療の参照ガイド2012年版の改訂を行う。リツキシマブが保険収載されたことを受け、その適正使用も記載する。(C) ITP診断法の検証。網状血小板比率測定法の標準化、ELISPOT法によるITP診断の検証(冨山佳昭、桑名正隆)。現在MBL社主導でELISPOT法のキット化が進行中であり、その開発に研究班も共同研究にて協力している。将来的には、医師主導臨床試験あるいは企業治験として、保険収載を目標にその診断法としての有用性の検討を行う。


(2)TTP

全国の医療機関からのADAMTS13解析を通じてTMA症例の集積を続行する(松本)。また、本研究班参加施設においてTTP症例を積極的に集積し、経時的な解析を実施する(宮川、和田、上田、日笠、八木)。先天性TTPは、新規症例全例でADAMTS13遺伝子解析を実施する(小亀、松本)。後天性TTPに関して、インヒビターの動態解析、inhibitor boostingの機序や有効な治療法の開発を継続する(松本、宮川)。また、リツキシマブのTTPに対する保険適用拡大を目指す(宮川)。さらに、遺伝子組替ADAMTS13製剤の国際共同治験(松本、藤村)、VWF A1ドメインに対するnanobody製剤の国内治験(松本、宮川、上田、藤村)に協力して新規薬剤の有効性と安全性を確認する。造血幹細胞移植後TMAに関して、その実態調査し、ADAMTS13および補体関連因子からの解析を行う(松本、上田、八木)。


(3)aHUS

aHUS患者の蛋白質学的、遺伝学的診断、患者集積を前年度に引き続き実施する。具体的には、全国の医療機関からaHUS疑診患者を集積し(丸山、香美、南学、芦田、伊藤)、病歴、検査所見からスクリーニングを行う。その後、羊赤血球溶結試験や自己抗体の検索、原因として知られている候補因子(CFH, CFI, MCP, C3, CFB, トロンボモジュリン, DGKE)の遺伝子解析を行う(池田)。同時に、患者から得られた臨床情報や蛋白質学的補体検査、遺伝子解析の結果を、患者レジストリシステム用いて集積する(目標症例数:200名)。各種学会での発表、論文化、難病情報センターHPへの反映、各主治医へ当研究班の研究成果に基づいた診断結果を提示し、得られた研究成果をフィードバックする。さらに、平成30年度までに本研究班で得られた知見や文献検索などをもとに、適切なCQを設定し、ガイドラインを策定する(香美、丸山)。


(4)特発性血栓症(遺伝性血栓性素因による)

(a)全国の医療機関からの遺伝性血栓性素因症例の遺伝子解析を継続し、遺伝子変異部位のデータを集積する(松下、大賀、森下)。 (b) 全国の産婦人科施設に対してアンケート調査を行い「妊娠合併先天性血栓性素因患者の周産期診療ガイドライン」の策定を目指す(小林、森下)。(c)現在のところ活性測定法の標準化がされておらず、また測定法によっては活性低下を検出できない場合があり、測定法の標準化をめざすとともに偽陰性となる場合の対応法を検討する(松下、森下)。(e)「先天性血栓性素因患者会」の発足に向けて援助し、会設立後は患者にとって有用な情報を発信する(大賀、森下)。 (f)全国実態調査を計画する(小林、津田)。


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研究代表者 森下 英理子 金沢大学

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